Роль рецептора EGFR и мутаций гена EGFR в патогенезе рака легкого

 

Многочисленные биологические исследования выявили повышенную активность рецептора EGFR и каскада, запускающегося при активации этого рецептора, у больных раком немелкоклеточным  легкого.

 

Что такое EGFR?

 

 
  • EGFR  - трансмембранный рецептор, активирующийся при связывании с эпидермальным фактором роста – EGF. Сайт связывания рецептора с лигандом находится во внеклеточном  домене  рецептора, а  внутриклеточный домен обладает тирозинкиназной активностью.

  • При связывании рецептора с лигандом происходит  активация EGFR - диммеризация  и аутофосфориллирование рецепторов, что индуцирует активацию нескольких сигнальных путей (а именно последовательное фосфориллирование сигнальных внутриклеточных киназ). Известно, что при активации EGFR запускаются внутриклеточные сигнальные каскады, приводящие к  повышению пролиферации малигнизированных клеток;  росту опухоли; стимуляции процессов инвазии, патологического ангиогенеза и метастазирования.

  • Рецептор EGF (EGFR) является продуктом одного из онкогенов семейства erb - c-erbB1, часто называемом по аналогии с названием кодируемого белка -  геном EGFR. 

  • В ряде опухолей обнаруживаются аномальные рецепторы эпидермального фактора роста, что обусловлено наличием активирующих мутаций в соответствующем гене. Такие мутации приводят к стабилизации диммерного состояния рецепторов, в результате которой они постоянно находятся в активированном состоянии, независимо от связывания с лигандом . В результате рост опухолевых клеток, несущих мутацию гена EGFR, в большей степени  зависит от передачи сигнала по внутриклеточному сигнальному пути, активируемому EGF, чем рост клеток, не имеющих подобных отклонений.

  • Важно понимать, что под  мутациями гена EGFR подразумеваются изменения  в  самой последовательности  ДНК,  а не изменения уровня экспрессии белка EGFR  и количества копий гена EGFR!

  • Спектр мутаций,  выявляемых на сегодняшний день в гене EGFR стандартными методами, и имеющих практическую значимость, ограничивается точечными заменами, делециями и инсерциями в участке ДНК, кодирующем тирозинкиназный домен  рецептора.

 

 

  • Около 90% обнаруженных мутаций представлены делециями в экзоне 19 и точечными заменами в экзоне 21. Существующие литературные данные не только выявляют  значимость этих мутаций в регуляции активности  рецепторов EGF, но и подтверждают тот факт, что опухоли, несущие подобные мутированные гены хорошо отвечают на воздействие низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназного домена EGFR.

 

 

  • Отдельно следует отметить, что генетические изменения в метастатических очагах  опухоли не всегда аналогичны изменениям в первичном очаге, то есть отсутствие мутаций в клетках первичной опухоли не гарантирует, что их также не будем и в клетках метастазов. Также, важно помнить, что проведенное лечение может менять генотип опухолевых клеток.

 

 


Последняя новость:

Информируем Вас, что с 07 ноября 2016 года Программа «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации» расширяется

Читать подробнее